过了几个月以后，乃马真后就病逝了，这时也到了奥都剌合蛮方倒霉的时候了，他被贵由汗捉拿起来，关进了监狱，随后就用乱刀将他砍死。后来又调查出回回妇女法特玛，利用巫术盅惑民众，制造混乱，企图谋害皇帝的弟弟库腾，就把她裹在毡毯中，投进河流中处死。真是善有善报，恶有恶报，只是时间早晚不同而已。
随从回回妇女的女人们大多被处死，只有拖雷的小老婆唆鲁禾帖尼，一直在宫廷中安静地居住着，没有参与作任何为非作歹的事，贵由汗就对她非常尊敬。所有内外的事务，都经常和她商议，进行妥善处理，拖雷的小老婆也开始逐渐干预政事。
贵由汗当上大汗后的第二年，除了整顿宫廷秩序外，没有对政治体制作大的改革，也没有做出什么突出的政绩，另外还因为手足抽筋，不能处理政事。到了秋天，向西巡视地方政务，到了叶密尔河，沿途各地大把花钱，大肆犒赏地方官员。在西部地区居住了几个月，他自己说西域的水土和他的身体状况非常适宜，恋恋不捨，很不想离去。
拖雷的小老婆唆鲁禾帖尼还说贵由汗与拔都的关系不和睦，长期停留在西域，必定其有他的意图，可能对拔都不利，就派遣自己心腹秘密告诉拔都，让他尽早作好应对的准备。
哪里知道贵由汗其实并没有什么别的意图，不过是想在外好好养一养病休，希望早些恢复罢了。一到过了年底的时候，贵由汗竟然病情突然加重，不久就去世了。
元定宗孛儿只斤贵由，即简平皇帝，蒙古族，生于元太祖成吉思汗元年，1206年，卒于元定宗贵由汗三年，1248年，在位二年(1246～1248，享年43岁，他是元太宗长子。
他的母亲是六皇后，乃马真氏。贵由曾随诸王伐金。西征中也立下许多战功。太宗死时，立皇孙失烈门为继承人，他母亲乃马真不同意，就在和林执掌政权，就是“乃马真氏专政时期”。
公元1246年七月，乃马真氏召集各路王公，奉贵由为大汗。贵由即位时年已41岁，但政权仍由其母乃马真氏和中书右金相镇海所左右，政令非常混乱。
公元1235年，窝阔台决定征讨钦察、俄罗斯等没有降服的各个国家，授命朮赤的第二个儿子拔都统兵远征，贵由随军出征。同时，贵由还与堂弟蒙哥在高加索山地区作战，战绩卓着。
公元1241年年底，窝阔台病死前下诏命贵由班师返回蒙古本土，贵由正在途中，窝阔台已病亡。窝阔台的孙子失烈门，因年幼而无能力管理国事，于是乃马真氏就自行于公元1242年春实行专政。
乃马真氏为什么要专政，这里有其原因。窝阔台生前与其长子贵由之间关系不很融洽，因此不想让贵由继他汗位。而窝阔台最宠爱的是贵由的三弟阔出，并让其继位。可是阔出却在公元1236年侵宋军中死去，窝阔台悲痛万分，想让阔出的长子失烈门作为他的继承人。
窝阔台一死，乃马真氏脱列哥那袒护贵由，决定等贵由回来后继汗位。此时，成吉思汗的幼弟斡赤斤欲夺汗位，便率兵开赴都城。乃马真氏立即遣使诘问他，斡赤斤只得引兵退回驻地。
按照蒙古习俗，汗位的继承人还要经过忽勒台，各位王爷大会选举决定。乃马真氏便召集各宗王和将领赴都城和林，今蒙古人民共和国鄂尔浑河上游哈尔和林，参加忽勒台推选新汗。
当时在场的诸王、贵戚中，西征军统帅拔都威望最高，可是他与贵由不和，因而反对贵由出任大汗，以患病作推辞，拒不赴会，致使忽勒台不能如期举行，因此只得由乃马真氏摄政。
公元1246年秋天，拔都才派其弟别儿哥代他出席忽勒台大会。由于乃马真氏的力争，大会达成协议，推举贵由为新的大汗。
乃马真氏称制后，回回商人奥都剌合蛮和波斯女巫师法提玛等人获得了宠信，她让他们自拟法令施行。而对推行，“汉法”的耶律楚材加以排斥，因而致使内政败坏，法度紊乱，民力睏乏。乃马真氏称制期间曾发兵进攻南宋的两淮等地。
贵由即位后不久，乃马真氏就病死。贵由就开始着手整饬朝政。首先他授命皇弟蒙哥，拖雷之子和斡儿答，朮赤之子调查斡赤斤图谋汗位之事，并处死了斡赤斤及其一些官员。其次，贵由杀死了其母宠信的奥都剌合蛮，将女巫法提玛沉入水中，又开始起用被其母罢免的官员。
大蒙古帝国内部矛盾也日益尖锐突出，贵由登基后，便插手察合台家族内政，察合台原来被成吉思汗受封于中亚地区，察合台汗国，察合台临终时曾遗言封地由其长孙哈剌旭烈继承，亦得到过窝阔台的认可。
可是察合台的儿子也速蒙哥因与贵由关系密切，便在贵由上台后迫使哈剌旭烈让位于也速蒙哥。这引起了哈剌旭烈的不满。
同时，贵由与堂弟拔都早在西征中就不和，后来拔都又反对贵由继大汗之位，因而双方结下了冤雠。
公元1247年秋，贵由任命野里知带为征西军统帅，率兵西进，统辖波斯地区，藉机便与拔都相抗衡。第二年春，贵由以都城和林气候不好，叶密力的水土有利他养病为藉口，亲率大军离开和林而西进。
此时，拖雷之妻唆鲁和帖尼察觉贵由此举后，秘密通报拔都，拔都获悉后就整军待战。
公元1248年3月，贵由在叶密力以东，今天的新疆青河东南途中突然病死，从而避免了一场皇室内部的争战。